En
la biología, los ritmos circadianos
(del
latín circa, que significa ‘alrededor de’ y dies, que significa
‘día’)
son
oscilaciones de las variables biológicas en intervalos regulares
de tiempo.
Todos
los animales, las plantas y todos los organismos
muestran
algún tipo de variación rítmica fisiológica
(tasa
metabólica, producción de calor, floración, etc.)
que
suele estar asociada con un cambio ambiental rítmico.
En todos
los organismos eucariotas así como muchos procariotas
se han
documentado diferentes ritmos
con
períodos que van desde fracciones de segundo hasta años.
Si bien
son modificables por señales exógenas,
estos
ritmos persisten en condiciones de laboratorio, aun sin estímulos externos.
Características
Los
ritmos biológicos se han clasificado de acuerdo con su frecuencia y su periodo.
Los ciclos circadianos han sido los más estudiados
y su valor de periodo les permite sincronizar a los ritmos ambientales
que posean un valor de periodo entre 20 y 28 horas, como son los ciclos de luz y de temperatura.
Los ritmos circadianos son endógenos y
establecen una relación de fase estable con estos ciclos externos alargando
o acortando su valor de periodo e igualándolo al del ciclo ambiental.
Poseen las siguientes características:
Los ciclos circadianos han sido los más estudiados
y su valor de periodo les permite sincronizar a los ritmos ambientales
que posean un valor de periodo entre 20 y 28 horas, como son los ciclos de luz y de temperatura.
Los ritmos circadianos son endógenos y
establecen una relación de fase estable con estos ciclos externos alargando
o acortando su valor de periodo e igualándolo al del ciclo ambiental.
Poseen las siguientes características:
- Son endógenos, y persisten sin la presencia de claves temporales.
- En condiciones constantes se presenta una oscilación espontánea con un periodo cercano a las 24 horas (de ahí el nombre circadianos).
- La longitud del periodo en oscilación espontánea se modifica ligeramente o prácticamente nada al variar la temperatura, es decir, poseen mecanismos de compensación de temperatura.
- Son susceptibles de sincronizar a los ritmos ambientales que posean un valor de periodo aproximado de 24 horas, como los ciclos de luz y de temperatura.
- El ritmo se desorganiza bajo ciertas condiciones ambientales como luz brillante.
- En oscilación libre o espontánea, generalmente el período para especies diurnas es mayor de 24 horas y para especies nocturnas el período es menor a las 24 horas (ley de Aschoff), aunque tiene más excepciones que ejemplos que cumplen la regla.
Al
cambio cíclico ambiental que es capaz de sincronizar un ritmo endógeno se le
denomina sincronizador o Zeitgeber (el
término equivalente en alemán).
Los ritmos circadianos
son regulados por relojes circadianos, estructuras cuya complejidad
varía según el organismo que corresponda.
Historia
El
conocimiento de la periodicidad de los fenómenos
naturales y ambientales de los ritmos circadianos
datan de épocas muy primitivas de la historia de la humanidad,
y el tiempo y la variación periódica de los fenómenos biológicos
en la salud y en la enfermedad ocupaban un lugar muy importante
en las doctrinas de los médicos de la antigüedad.
Estos conceptos fueron recogidos y ampliados
con observaciones propias de los naturalistas griegos.
Así, por ejemplo, Aristóteles, y más tarde Galeno,
escriben sobre la periodicidad del sueño,
centrándola en el corazón el primero y en el cerebro el segundo.
Hechos como la floración de las plantas, la reproducción estacional de los animales,
la migración de las aves, la hibernación de algunos mamíferos y reptiles,
fenómenos todos ellos cotidianos para el hombre,
fueron inicialmente considerados como
simples consecuencias de la acción de factores externos y astronómicos.
De acuerdo con esta opinión, que permaneció durante siglos,
el medio ambiente imponía su rutina a los seres vivos.
naturales y ambientales de los ritmos circadianos
datan de épocas muy primitivas de la historia de la humanidad,
y el tiempo y la variación periódica de los fenómenos biológicos
en la salud y en la enfermedad ocupaban un lugar muy importante
en las doctrinas de los médicos de la antigüedad.
Estos conceptos fueron recogidos y ampliados
con observaciones propias de los naturalistas griegos.
Así, por ejemplo, Aristóteles, y más tarde Galeno,
escriben sobre la periodicidad del sueño,
centrándola en el corazón el primero y en el cerebro el segundo.
Hechos como la floración de las plantas, la reproducción estacional de los animales,
la migración de las aves, la hibernación de algunos mamíferos y reptiles,
fenómenos todos ellos cotidianos para el hombre,
fueron inicialmente considerados como
simples consecuencias de la acción de factores externos y astronómicos.
De acuerdo con esta opinión, que permaneció durante siglos,
el medio ambiente imponía su rutina a los seres vivos.
No fue sino hasta hace 250 años cuando el astrónomo francés Jean de Mairan,
usando una planta heliotrópica, realizó el primer experimento
que cambiaría las teorías que afirmaban que los ritmos circadianos
eran meras respuestas pasivas al ambiente y
sugiriendo su localización endógena.
En 1832, Agustín de Candolle
añade una segunda evidencia de la naturaleza endógena de los ritmos biológicos,
cuando demuestra que bajo condiciones constantes
el período de los ciclos de los movimientos de las plantas duraba unas 24 horas.
A finales
del siglo
XIX, Aschoff, Wever y Siffre
desarrollaron las primeras investigaciones en sujetos humanos
y aparecieron las primeras descripciones sobre los ritmos diarios de temperatura
en trabajadores a turnos o en soldados durante las guardias nocturnas.
desarrollaron las primeras investigaciones en sujetos humanos
y aparecieron las primeras descripciones sobre los ritmos diarios de temperatura
en trabajadores a turnos o en soldados durante las guardias nocturnas.
Sin
embargo, si bien desde hace más de dos siglos
se conocen los ritmos circadianos,
no es hasta la década de los años 1960
que se acuña el término circadiano, por Franz Halberg,
a partir de los términos circa (lat., ‘alrededor’) y diem (lat., ‘día’).
Fue además el principal impulsor de la cronobiología
o estudio formal de los ritmos biológicos temporales
tanto diurnos y semanales como anuales.
se conocen los ritmos circadianos,
no es hasta la década de los años 1960
que se acuña el término circadiano, por Franz Halberg,
a partir de los términos circa (lat., ‘alrededor’) y diem (lat., ‘día’).
Fue además el principal impulsor de la cronobiología
o estudio formal de los ritmos biológicos temporales
tanto diurnos y semanales como anuales.
En 2017,
Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young
fueron los ganadores del Premio Nobel de Medicina
tras descubrir los mecanismos moleculares que regulan el ritmo circadiano.
fueron los ganadores del Premio Nobel de Medicina
tras descubrir los mecanismos moleculares que regulan el ritmo circadiano.
Orígenes
Los
ritmos circadianos se habrían originado en las células más primitivas
con el propósito de proteger la replicación del ADN de la alta radiación ultravioleta durante el día. Como resultado de esto, la replicación de ADN se relegó al período nocturno.
El hongo Neurospora mantiene este mecanismo circadiano de replicación de su material genético.
con el propósito de proteger la replicación del ADN de la alta radiación ultravioleta durante el día. Como resultado de esto, la replicación de ADN se relegó al período nocturno.
El hongo Neurospora mantiene este mecanismo circadiano de replicación de su material genético.
El reloj circadiano
más simple del que se tiene conocimiento es el de las cyanobacterias.
Se ha demostrado que el reloj circadiano del Synechococcus elongatus
puede ser reconstruido in vitro con el ensamblaje de solo tres proteínas,
funcionando con un ritmo de 22 horas durante varios días, sólo con la adición de ATP.
Se ha demostrado que el reloj circadiano del Synechococcus elongatus
puede ser reconstruido in vitro con el ensamblaje de solo tres proteínas,
funcionando con un ritmo de 22 horas durante varios días, sólo con la adición de ATP.
Si bien
el funcionamiento del ciclo circadiano de estos procariotas
no depende de mecanismos de retroalimentación de transcripción/traducción de ADN,
para los seres eucariotas sí sería esta última la manera de regular sus ritmos circadianos.
De hecho, aunque los ciclos de eucariontes y procariontes comparten la arquitectura básica
(señal de entrada/oscilador interno/señal de salida),
no comparten ninguna otra similitud, por lo que se postulan diferentes orígenes para ambos.
no depende de mecanismos de retroalimentación de transcripción/traducción de ADN,
para los seres eucariotas sí sería esta última la manera de regular sus ritmos circadianos.
De hecho, aunque los ciclos de eucariontes y procariontes comparten la arquitectura básica
(señal de entrada/oscilador interno/señal de salida),
no comparten ninguna otra similitud, por lo que se postulan diferentes orígenes para ambos.
Ritmos circadianos animales
Los
ritmos circadianos son importantes no sólo para determinar
los patrones de sueño y alimentación de los animales,
sino también para la actividad de todos los ejes hormonales,
la regeneración celular y la actividad cerebral, entre otras funciones.
los patrones de sueño y alimentación de los animales,
sino también para la actividad de todos los ejes hormonales,
la regeneración celular y la actividad cerebral, entre otras funciones.
El núcleo supraquiasmático
El reloj circadiano
en los mamíferos
se localiza en el núcleo supraquiasmático (NSQ), un grupo de neuronas del hipotálamo medial.
La destrucción de esta estructura lleva a la ausencia completa de ritmos circadianos.
Por otra parte, si las células del NSQ se cultivan in vitro,
mantienen su propio ritmo en ausencia de señales externas.
De acuerdo con esto, se puede establecer que el NSQ conforma el “reloj interno”
que regula los ritmos circadianos.
se localiza en el núcleo supraquiasmático (NSQ), un grupo de neuronas del hipotálamo medial.
La destrucción de esta estructura lleva a la ausencia completa de ritmos circadianos.
Por otra parte, si las células del NSQ se cultivan in vitro,
mantienen su propio ritmo en ausencia de señales externas.
De acuerdo con esto, se puede establecer que el NSQ conforma el “reloj interno”
que regula los ritmos circadianos.
La
actividad del NSQ es modulada por factores externos,
fundamentalmente la variación de luz.
El NSQ recibe información sobre la luz externa a través de los ojos.
La retina contiene no sólo fotorreceptores clásicos
que nos permiten distinguir formas y colores.
También posee células ganglionares con un pigmento llamado melanopsina,
las que a través del tracto retinohipotalámico llevan información al NSQ.
El NSQ toma esta información sobre el ciclo luz/oscuridad externo,
la interpreta, y la envía a la epífisis o glándula pineal.
Esta última secreta la hormona melatonina en respuesta al estímulo proveniente del NSQ,
si éste no ha sido suprimido por la presencia de luz brillante.
La secreción de melatonina pues, es baja durante el día y aumenta durante la noche.
fundamentalmente la variación de luz.
El NSQ recibe información sobre la luz externa a través de los ojos.
La retina contiene no sólo fotorreceptores clásicos
que nos permiten distinguir formas y colores.
También posee células ganglionares con un pigmento llamado melanopsina,
las que a través del tracto retinohipotalámico llevan información al NSQ.
El NSQ toma esta información sobre el ciclo luz/oscuridad externo,
la interpreta, y la envía a la epífisis o glándula pineal.
Esta última secreta la hormona melatonina en respuesta al estímulo proveniente del NSQ,
si éste no ha sido suprimido por la presencia de luz brillante.
La secreción de melatonina pues, es baja durante el día y aumenta durante la noche.
Efectos del ciclo luz-oscuridad
El ritmo
esta ligado al ciclo de luz-oscuridad.
Los animales, incluyendo los humanos,
se han mantenido en total oscuridad por períodos extensos eventualmente
siendo regulados por el libre funcionamiento.
Su ciclo de sueño se atrasa o adelanta cada "día",
dependiendo si el "día", su período endógeno, es menor o mayor que 24 horas.
La claves ambientales que reajustan los ritmos cada día son llamados "zeitgebers"
(proveniente del alemán, "dadores de tiempo").
Los animales subterráneos totalmente ciegos, e.g., rata topo ciega,
son capaces de mantener su reloj interno en la evidente ausencia de un estímulo externo.
A pesar de la falta de estructura de ojos, sus fotoreceptores
(los cuales detectan la luz) siguen funcionando;
de la misma forma ellos salen periódicamente a la superficie.
Los animales, incluyendo los humanos,
se han mantenido en total oscuridad por períodos extensos eventualmente
siendo regulados por el libre funcionamiento.
Su ciclo de sueño se atrasa o adelanta cada "día",
dependiendo si el "día", su período endógeno, es menor o mayor que 24 horas.
La claves ambientales que reajustan los ritmos cada día son llamados "zeitgebers"
(proveniente del alemán, "dadores de tiempo").
Los animales subterráneos totalmente ciegos, e.g., rata topo ciega,
son capaces de mantener su reloj interno en la evidente ausencia de un estímulo externo.
A pesar de la falta de estructura de ojos, sus fotoreceptores
(los cuales detectan la luz) siguen funcionando;
de la misma forma ellos salen periódicamente a la superficie.
Los
organismos de libre funcionamiento que normalmente
tienen uno o dos episodios de sueño consolidado
los seguirán manteniendo en un ambiente privado de "zeitgebers",
pero el ritmo no esta entrenado con el ciclo de 24 horas de luz-oscuridad en la naturaleza.
El ritmo de sueño-vigilia, en estas circunstancias,
puede producir un desfase con otro ritmo circadiano o ultradiano,
así como el metabólico, hormonal, CNS eléctrico, o ritmos de neurotransmisores.
tienen uno o dos episodios de sueño consolidado
los seguirán manteniendo en un ambiente privado de "zeitgebers",
pero el ritmo no esta entrenado con el ciclo de 24 horas de luz-oscuridad en la naturaleza.
El ritmo de sueño-vigilia, en estas circunstancias,
puede producir un desfase con otro ritmo circadiano o ultradiano,
así como el metabólico, hormonal, CNS eléctrico, o ritmos de neurotransmisores.
Recientes
estudios han influenciado el diseño de ambientes de las naves espaciales,
con sistemas de simulación del ciclo luz-oscuridad,
se han encontrado grandes beneficios en los astronautas.
con sistemas de simulación del ciclo luz-oscuridad,
se han encontrado grandes beneficios en los astronautas.
Hormonas afectadas por el ciclo circadiano
Existe
una serie de procesos biológicos que están subordinados al ciclo circadiano.
Entre ellos podemos citar la enzima hexokinasa,
la regeneración del epitelio intestinal y
la producción de una serie de hormonas como son:
Entre ellos podemos citar la enzima hexokinasa,
la regeneración del epitelio intestinal y
la producción de una serie de hormonas como son:
- ACTH: hormona adenocorticotrópica
- Cortisol11
- TSH: hormona estimulante de la tiroides
- FSH hormona foliculoestimulante
- LH: hormona luteinizante
- Estradiol
- Renina
- Un péptido natriurético altamente útil en determinación de infartos, hipertensión y fallo renal.
Además,
se considera que el ciclo circadiano cambia según estaciones (ritmos
circanuales)
y que las concentraciones de hormonas en sangre varían, según otros factores,
como la edad o el estado de salud.
y que las concentraciones de hormonas en sangre varían, según otros factores,
como la edad o el estado de salud.
También
se sabe que existen retrasos en el ciclo biológico femenino;
un retraso del estradiol de un día
si hay un traslado de una región de alta presión a baja presión
y de baja temperatura a alta temperatura.
un retraso del estradiol de un día
si hay un traslado de una región de alta presión a baja presión
y de baja temperatura a alta temperatura.
Más allá del “reloj maestro”
Recientemente,
se ha postulado que muchas células no nerviosas poseen también ritmos
circadianos,
y comparten con el NSQ la maquinaria molecular circadiana (genes reloj).
Por ejemplo, las células hepáticas responden a los ciclos alimentarios más que a la luz.
Este y otros tipos celulares que tienen sus propios ritmos
se llaman osciladores periféricos (siempre subordinados al núcleo supraquiasmatico).
Estos tejidos incluyen:
el esófago, pulmones, hígado, bazo, timo,
células sanguíneas, células dérmicas, glándula suprarrenal entre otras.
Incluso el bulbo olfatorio y la próstata experimentarían oscilaciones rítmicas en cultivos in vitro,
lo que sugiere que también serían osciladores periféricos en una forma débil.
y comparten con el NSQ la maquinaria molecular circadiana (genes reloj).
Por ejemplo, las células hepáticas responden a los ciclos alimentarios más que a la luz.
Este y otros tipos celulares que tienen sus propios ritmos
se llaman osciladores periféricos (siempre subordinados al núcleo supraquiasmatico).
Estos tejidos incluyen:
el esófago, pulmones, hígado, bazo, timo,
células sanguíneas, células dérmicas, glándula suprarrenal entre otras.
Incluso el bulbo olfatorio y la próstata experimentarían oscilaciones rítmicas en cultivos in vitro,
lo que sugiere que también serían osciladores periféricos en una forma débil.
Los
osciladores periféricos (relojes periféricos)
son sincronizados principalmente por la luz (vía NSQ),
pero la hora de alimentación o los glucocorticoides
como el cortisol también son señales sincronizadoras
menos potentes que la luz, pero igual de efectivas.
son sincronizados principalmente por la luz (vía NSQ),
pero la hora de alimentación o los glucocorticoides
como el cortisol también son señales sincronizadoras
menos potentes que la luz, pero igual de efectivas.
Ritmos circadianos en humanos
Recientes
estudios en los ritmos circadianos
sugieren que la mayoría de las personas prefieren un día cercano a las 25 horas
cuando se le aísla de los estímulos externos como la luz del día y la hora.
Sin embargo, estos estudios han tenido limitaciones en proteger a los participantes de la luz artificial.
Aunque los sujetos fueron protegidos de los "zeitgebers" y de la luz solar,
los investigadores no se percataron de los efectos de la fase-desfase de la luz eléctrica.
Los sujetos tenían permitido encender la luz
cuando estuvieran despiertos y la podían apagar cuando quisieran dormir.
La luz eléctrica en la tarde desfasaba su ritmo circadiano.
Otro estudio más estricto, realizado en 1999 por la Universidad de Harvard,
estimó que el ritmo circadiano natural en los humanos
es cercano a las 24 horas y 11 minutos, más cercano al día solar.
sugieren que la mayoría de las personas prefieren un día cercano a las 25 horas
cuando se le aísla de los estímulos externos como la luz del día y la hora.
Sin embargo, estos estudios han tenido limitaciones en proteger a los participantes de la luz artificial.
Aunque los sujetos fueron protegidos de los "zeitgebers" y de la luz solar,
los investigadores no se percataron de los efectos de la fase-desfase de la luz eléctrica.
Los sujetos tenían permitido encender la luz
cuando estuvieran despiertos y la podían apagar cuando quisieran dormir.
La luz eléctrica en la tarde desfasaba su ritmo circadiano.
Otro estudio más estricto, realizado en 1999 por la Universidad de Harvard,
estimó que el ritmo circadiano natural en los humanos
es cercano a las 24 horas y 11 minutos, más cercano al día solar.
Interrupción de ritmos circadianos
La
alteración en la secuencia u orden de estos ritmos tiene un efecto negativo a
corto plazo.
Muchos viajeros han experimentado el jet lag, con sus síntomas de fatiga, desorientación e insomnio. Además del alcohol, algunos desórdenes psiquiátricos y neurológicos,
como el trastorno bipolar y algunos desórdenes del sueño,
se asocian a funcionamientos irregulares de los ritmos circadianos
en general, no sólo del ciclo sueño-vigilia.
Se ha sugerido que las alteraciones de ritmos circadianos en el trastorno bipolar
son afectadas positivamente por el tratamiento clásico de este trastorno, el litio.
Muchos viajeros han experimentado el jet lag, con sus síntomas de fatiga, desorientación e insomnio. Además del alcohol, algunos desórdenes psiquiátricos y neurológicos,
como el trastorno bipolar y algunos desórdenes del sueño,
se asocian a funcionamientos irregulares de los ritmos circadianos
en general, no sólo del ciclo sueño-vigilia.
Se ha sugerido que las alteraciones de ritmos circadianos en el trastorno bipolar
son afectadas positivamente por el tratamiento clásico de este trastorno, el litio.
La
alteración de los ritmos circadianos a largo plazo
tendría consecuencias adversas en múltiples sistemas, particularmente
en el desarrollo de exacerbaciones de enfermedades cardiovasculares.
tendría consecuencias adversas en múltiples sistemas, particularmente
en el desarrollo de exacerbaciones de enfermedades cardiovasculares.
La
periodicidad de algunos tratamientos, en coordinación con el reloj corporal,
podría aumentar la eficacia y disminuir las reacciones adversas en forma significativa.
Por ejemplo, se ha demostrado que el tratamiento
coordinado con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs)
reduce, en forma más marcada que el tratamiento no coordinado con el mismo fármaco,
los parámetros de presión arterial nocturna.
podría aumentar la eficacia y disminuir las reacciones adversas en forma significativa.
Por ejemplo, se ha demostrado que el tratamiento
coordinado con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs)
reduce, en forma más marcada que el tratamiento no coordinado con el mismo fármaco,
los parámetros de presión arterial nocturna.
Control celular del ciclo circadiano
Se ha
señalado que las modificaciones postraduccionales en
las histonas
(el llamado código de las histonas)
sería responsable en parte de la regulación celular de los ciclos circadianos.
(el llamado código de las histonas)
sería responsable en parte de la regulación celular de los ciclos circadianos.
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